Endikasyon Bilgisi :
TAGLİN 50 mg tablet‘in içinde etken madde olarak Vildagliptin bulunur. Bu madde, kandaki şeker seviyesini düşürücü etkiye sahip bir diyabet ilacıdır. Pankreasın ürettiği insülinin salgılanmasını artırır. TAGLİN, kan şekeri seviyelerinin diyet, fiziksel egzersiz veya kilo kaybıyla yeterli derecede kontrol edilemediği insüline bağımlı olmayan diyabet (tip 2) olgularında tek başına veya hekimin gerekli görmesi halinde insülinle veya diğer diyabet ilaçlarıyla beraber uygulanabilir.
TAGLİN 50 mg tablet Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar:
- Formülü : 1 tablette Vildagliptin (50 mg) bulunur. Diğer bileşenler ise şunlardır: 10,00 mg inek sütü kaynaklı Laktoz susuz, Sodyum Nişasta Glikolat Tip A , Mikrokristalin selüloz PH102 ve Magnezyum stearat.
- TAGLİN’in içindeki etken maddeye veya yukarıda belirtilen ilacın diğer bileşenlerinden birisine karşı daha önceleri sizde aşırı hassasiyet (alerji) durumu geliştiyse; bu ilacı almadan önce bunu hekiminize bildirmelisiniz.
- Kullandığınız TAGLİN dozunu hekiminiz ile görüşmeden değiştirmeyiniz.
- Eğer diyabetik ketoasidoz belirtileri var ise ya da yetersiz besleniyorsanız veya böbreklerinizde herhangi bir sorun yada böbrek üstü bezi veya hipofiz bezi problemleri; karaciğer rahatsızlığı, kalbinizle ilgili bir rahatsızlık vakalarından birine sahipseniz; TAGLİN ile tedavi başlamadan evvel bunları hekiminizle paylaşınız. Hekim tarafından TAGLİN dozajının ayarlanmasına ve bir takım tahliller yapılmasına gerek görülebilir.
- TAGLİN ile tedavi; kilo kontrolü, egzersiz ve diyeti içeren komple bir programın sadece bir parçasıdır. Diyet, egzersiz ve kilo kontolünü sıkıca uygulayınız. Bu faktörlerden herhangi birindeki farklılık kan şekeri seviyesindeki değişime sebep olabilir.
- Öğünlerinizi atlamak, stresli ortamda bulunmak, uzun süre aşırı egzersiz yapmak, alkollü içecekler tüketmek kan şekerinizi çok fazla düşürebileceğinden; bunları yapmamaya özen göstererek kan şekeri seviyenizin çok fazla düşmesine imkan vermeyiniz.
- Kan şekerinizin çok fazla düşebilme (hipoglisemi) ihtimaline karşı şeker, meyve suyu, süt, çikolata vb. şekerli gıdalardan birini her zaman yanınızda bulundurmalısınız. Terleme, konuşma zorluğu, titreme, aşırı halsizlik, açlık, beniz solukluğu gibi ağır hipogliseminin uyarıcı belirtilerini kendinizde hisseder hissetmez bu gıdalardan birini almanız şekerinizi yükseltebilir. Zira ağır hipoglisemi; koma ve istem dışı kasılmalara, bilinç kaybına hatta ölümcül sonuçlara sebebiyet verebilir. Gıda alamayacak duruma gelmenin de eşlik ettiği ağır hipoglisemi vakasında acilen bir sağlık kurumunda tedavi gerekmektedir.
- Kan şekeriniz çok fazla yükseldiğinde(hipergelisemi) ise: aşırı susama, acıkma hissedebilirsiniz, konsantrasyonunuz bozulabilir, görmenizde bulanıklık, ayrıca idrara çıkmanız da normalin üzerinde seyredebilir. hipergeliseminin sözü edilen bu belirtilerinden birini kendinizde gördüğünüzde hemen hekiminizle irtibat kurunuz.
- İlaçtan maksimum yararın sağlanabilmesi için, TAGLİN ‘in düzenli bir şekilde, aksatmadan kullanılması son derece önemlidir. Bu yüzden ilacınızın bitme tarihini takip edip, zaman geçirmeden hekiminizden bu ilacı tekrar reçeteye yazmasını talep etmelisiniz.
- TAGLİN kullanırken kan şekerinizin normal seviyelerde olup olmadığından emin olmanız için kendiniz şeker ölçüm aletiyle şekeriniz ölçmelisiniz. Ayrıca hekiminiz sizden periyodik olarak kan tahlilleri ve diğer organlar içinde test yaptırmanızı isteyecektir. Hekiminizle belirlediğiniz randevu tarihlerini özenle takip etmeli, randevularınıza zamanında gitmeyi ihmal etmemelisiniz.
- TAGLİN’i hamilelikte ve emzirme dönemlerinde hekime danışmadan kullanmayınız.
TAGLİN 50 mg tablet Nasıl kullanılır, kullanım Şekli:
- Hekiminiz TAGLİN’i nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanınız ve hekimin direktiflerini tam olarak yerine getiriniz. Bu ilacı reçetenizde belirtilenden daha fazla dozda ya da daha uzun süre boyunca kullanmamaya özen gösteriniz, aksi halde bu durum hastalığınızı olumsuz etkileyecektir.
- TAGLİN tabletin her bir dozunu yeterli miktarda suyla beraber içiniz. Tercihen yemekten önce, yemek esnasında ya da yemek yedikten sonra kullanabilirsiniz.
TAGLİN 50 mg tablet ‘in Olası Yan Etkileri :
- TAGLİN aldıktan sonra karın ağrısı, nefes almada güçlük, üritker, yüzde, dudaklarda, dilde ve boğazda şişlik gibi bir durumda acilen hekiminize haber veriniz.
- Kan şekerinde düşüş, titreme, baş ağrısı, sersemlik, mide bulantısı TAGLİN Tablet’in yaygın olarak görülebilecek yan etkileridir.
İlaç Etken Maddesi: Vildagliptin’dir.
İlaç Marka İsmi: TAGLİN 50 mg tablet
İlacın farmakoterapötik grubu ve ATC kodu: Diyabette kullanılan ilaçlar, Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri- A10BH02
İlacın ruhsat sahibi: NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET A.Ş.
Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İstanbul
Tel: (216) 633 60 00-Fax: (216) 633 60 01-02
Üretici firma :NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET A.Ş.
Sancaklar 81100 DÜZCE
TAGLİN 50 mg tablet prospektüsü, kullanma talimatı
TAGLİN 50 mg tablet prospektüsü, kullanma talimatı
TAGLİN 50 mg tabletin kısa ürün bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI: TAGLİN 50 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMi:Etken madde olarak Vildagliptin 50,00 mg’dır. Diğer bileşenler olarak 10,00 mg inek sütü kaynaklı Laktoz susuz, Sodyum Nişasta Glikolat Tip A , Mikrokristalin selüloz PH102 ve Magnezyum stearat ihtiva eder.
3. FARMASÖTİK FORMU: beyaz renkli, yuvarlak, düz şekilli tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.TAGLİN 50 mg tablet Terapötik endikasyonlar
TAGLİN 50 mg tablet, Tip 2 diyabet tedavisinde glisemik kontrolü arttırmak üzere diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.
TAGLİN monoterapi olarak;
tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen ve kontrendikasyon ya
da intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı hastalarda.
Aşağıdakiler ile kombinasyon halinde ikili oral tedavi olarak;
tolere edilebilen maksimum dozda metformin monoterapisine rağmen glisemik kontrolün
yetersiz olduğu hastalarda metformin ile birlikte,
tolere edilebilen maksimum dozda bir sülfonilüre tedavisine rağmen glisemik kontrolün
yetersiz olduğu ve kontrendikasyon ya da intolerans nedeniyle metforminin uygun
olmadığı hastalarda bir sülfonilüre ile birlikte,
glisemik kontrolün yetersiz olduğu ve bir tiazolidindionun uygun olduğu hastalarda bir
tiazolidindion (TZD) ile birlikte,
TAGLİN 50 mg tablet aşağıdakiler ile kombinasyon halinde üçlü oral tedavi olarak;
Diyet ve egzersize ek olarak sülfonilüre ve metformin ile ikili tedavinin yeterli düzeyde
glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda bir sülfonilüre ve metformin ile birlikte.
TAGLİN 50 mg tablet ayrıca diyet ve egzersize ek olarak stabil bir insülin dozunun yeterli glisemik
kontrolü sağlayamadığı durumlarda insülin ile (metformin ile veya metforminsiz)
kombinasyon halinde endikedir.
TAGLİN 50 mg, ayrıca diyabeti tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol
edilemeyen Tip 2 diyabet hastalarında metformin ile birlikte başlangıç tedavisi olarak
endikedir.
4.2. TAGLİN’in pozoloji ve uygulama şekli
Yetişkinlerde:
TAGLİN, monoterapi olarak, metformin ile ikili kombinasyon halinde, tiazolidindion ile ikili
kombinasyon halinde, metformin ve bir sülfonilüre ile üçlü kombinasyon halinde ya da
insülin (metformin ile ya da metforminsiz) ile kombinasyon halinde uygulanıldığında önerilen
günlük vildagliptin dozu 100 miligramdır. 100 miligramlık doz, sabah 50 mg’lık bir doz ve
akşam 50 mg’lık bir doz olacak şekilde uygulanır.
Bir sülfonilüre ile ikili kombinasyon halinde kullanıldığında, önerilen günlük vildagliptin
dozu günde 1 kere sabahları 50 miligramdır. Bu hasta popülasyonunda günlük 100 mg
vildagliptin dozu, günde 1 kere 50 mg vildagliptinden daha etkili değildir.
Bir sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir
sülfonilüre dozu düşünülebilir.
100 miligramdan daha yüksek dozlar kaçınılmalıdır.
Eğer bir TAGLİN dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu dozu almalıdır. Aynı gün çift
doz alınmamalıdır.
Vildagliptin ve metforminin bir tiazolidindion ile üçlü oral kombinasyon tedavisi olarak
güvenliliği ve etkililiğine dair bir kanıt yoktur.
TAGLİN için önerilen günlük doz miktarı: günde 1 kere 1 tablet (sabah ) veya günde 2 kere ( sabah-akşam) 1’er tablet şeklinde kullanılır.
Ağızdan uygulanır.
TAGLİN tabletler, bütün halinde su ile yutulmalı; çiğnenmemeli, ezilmemeli ve bölünmemelidir.
TAGLİN besinlerle beraber ya da besinler olmadan ayrı olarak kullanılabilir.
Hafif seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 50 ml/dakika) doz
ayarlamasına gerek yoktur. TAGLİN, orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği ya da son dönem
böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında, günde 1 kere 50
mg şeklinde öngörülür.
TAGLİN, tedavi öncesinde alanin aminotransferaz (ALT) ya da aspartat aminotransferaz
(AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olanlar da dahil olmak üzere
karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bakınız bölüm 4.4 ve 5.2).
Güvenlilik ve etkililik verilerinin eksikliği sebebiyle, TAGLİN tabletin 18 yaşından küçük
hastalarda kullanılması tavsiye edilmez.
Vildagliptin ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri ile 75 yaş ve üzeri hastalar ve genç hastalar
arasında, genel güvenlilik, tolerabilite veya etkililik farkı gözlenmemiştir. Bu nedenle, yaşlı
hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.
4.3. Kontrendikasyonlar
TAGLİN, vildagliptine veya diğer bileşenlerden birisine karşı bilinen aşırı
hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).
4.4. TAGLİN için özel kullanım uyarıları ve alınacak tedbirler
TAGLİN, insüline gereksinimi olan hastalarda insülin yerine kullanılamaz. TAGLİN tablet, tip
1 diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.
Terminal dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında sınırlı deneyim
bulunmaktadır. Dolayısıyla, bu hastalarda TAGLİN tablet dikkatle kullanılması gerekmektedir.
TAGLİN tablet, tedavi öncesinde ALT ya da AST düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5
katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu vakaları
bildirilmiştir. Bu vakalarda hastalar genelde asemptomatik seyretmiş, klinik sekeller
gözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT), tedavi sonlandırıldıktan sonra normal
düzeylere dönmüştür. TAGLİN tedavisine başlanmadan önce hastanın başlangıçtaki
değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması gerekmektedir.
TAGLİN ile tedavinin ilk yılında, karaciğer fonksiyonu üç aylık aralıklarla ve daha sonra
periyodik olarak izlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda bu bulgunun
doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı ve daha sonra bu
hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sık karaciğer fonksiyon testleri
yapılarak izlenmelidir. AST ya da ALT düzeylerinde 3 x normalin üst sınırı (ULN) ya da daha
yüksek bir artış devam ettiği takdirde, TAGLİN tedavisinin kesilmesi önerilmektedir.
Sarılık ya da karaciğerde fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü
hastalarda TAGLİN tedavisi kesilmelidir.
TAGLİN tedavisinin kesilmesi ve karaciğer fonksiyon testi (KFT)
normalizasyonundan sonra TAGLİN tablet tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.
New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir
vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plasebo ile karşılaştırıldığında, sol
ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğinde (KKY)
kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA fonksiyonel
sınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır ve bulgular, kesin sonuçlara varılmasını
engellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).
NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim
bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımı önerilmemektedir.
Deri hastalıkları:
Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde kabarcık ve ülserasyon
da dahil olmak üzere deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda deri
lezyonları artan bir insidansla gözlenmemiş olsa da, diyabetik deri komplikasyonları olan
hastalardaki deneyim sınırlıdır.
Bu sebeple, diyabetik hastanın rutin bakımıyla uyumlu olarak, kabarcık ya da ülserasyon gibi
cilt hastalıklarının izlenmesi önemlidir.
Pankreatit:
Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir.
Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgilendirilmelidir: inatçı,
ciddi karın ağrısı.
TAGLİN tablet tedavisi sonlandırıldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir.
Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheli ilaçlarla tedavi
sonlandırılmalıdır.
Sülfonilürelerin hipoglisemiye neden oldukları bilinmektedir. Bir sülfonilüre ile kombinasyon
halinde vildagliptin alan hastalar hipoglisemi riski altında olabilir. Bu sebeple, hipoglisemi
riskini azaltmak amacıyla daha düşük bir sülfonilüre dozu düşünülebilir.
DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlama
sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomların başlama zamanı
bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve
hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar
meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarak
düşünülmeli ve uygunsa ilaç kesilmelidir.
Pazarlama sonrası dönemde; DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren
büllöz pemfigoid vakaları raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve
sistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür.
TAGLİN tablet kullanırken deride oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara
anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse TAGLİN acilen bırakılmalı
ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.
Tabletler laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da
glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu değerde
herhangi bir yan etki gözlenmez.
4.5. TAGLİN tabletin diğer tıbbi ürünler ile etkileşimleri ve diğer etkileşim şekilleri
TAGLİN tabletin birlikte kullanılan tıbbi ürünlerle etkileşime girme potansiyeli düşüktür.
Vildagliptin sitokrom P(CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini
inhibe etmediğinden ya da indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü ya da
indükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.
Pioglitazon, metformin ve gliburid ile kombinasyon:
Bu oral antidiyabetiklerle yürütülen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, klinik olarak anlamlı
hiçbir farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.
Digoksin (P-glikoproteinleri substratı), varfarin (CYP2C9 substratı):
Sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı hiçbir
farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ancak, bu sonuç hedef popülasyonda
gösterilmemiştir.
Amlodipin, ramipril, valsartan ya da simvastatin ile kombinasyon:
Sağlıklı gönüllülerde amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile ilaç-ilaç etkileşimi
çalışmaları yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, vildagliptin ile birlikte uygulamadan sonra klinik
olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
ADE inhibitörleriyle kombinasyon:
Vildagliptin ile birlikte ADE inhibitörleri kullanan hastalarda, anjiyoödem riskinde artış
görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).
Vildagliptinin hipoglisemik etkisi, sülfonilüreler, meglitinidler ve biguanidler sınıfından oral
antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, aralarında tiyazidlerin, kortikosteroidlerin, tiroid
ilaçlarının ve sempatomimetiklerin de bulunduğu belirli etken maddeler tarafından
azaltılabilir.
4.6. TAGLİN’in gebelikte ve laktasyonda kullanılması
Gebelik kategorisi: C’dir.
TAGLİN tedavisi esnasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum
kontrol metodu kullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.
TAGLİN tabletin gebelikte kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda
yapılan çalışmalarda yüksek dozlarda, üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, TAGLİN tablet gebelik esnasında
uygulanılmamalıdır.
Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan
çalışmalar, vildagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. TAGLİN emzirme döneminde
kullanılmamalıdır.
Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları,
fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin vildagliptine bağlı olarak
bozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. Vildagliptinin insanlar üzerindeki üreme
yeteneğine ilişkin çalışma yapılmamıştır.
4.7. TAGLİN’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Bu sebeple
istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araç veya makine kullanmaktan sakınmalıdır.
4.8.TAGLİN’in istenmeyen etkileri
Vildagliptinin (50 mg günde1 defa 50 mg günde 2 defa ve 100 mg günde 1 defa)
güvenliliği ve tolerabilitesi, süreleri 12 ila >104 hafta arasında değişen faz II ve III 36
çalışmaya (3 açık etiketli çalışma dahil) katılan 11.000’in üzerindeki hastadan elde edilen
veriler birleştirilerek değerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş analizde kullanılan çalışmalarda,
vildagliptin monoterapi olarak, diğer antidiyabetik ajanlara (metformin, TZD, SU ve insülin)
ilave tedavi olarak ve metformin ya da pioglitazon ile başlangıç kombinasyon tedavisi olarak
değerlendirilmiştir. Vildagliptin almayan hastalar (tüm karşılaştırma grubu) sadece plasebo
veya metformin, TZD, SU, akarboz veya insülin almıştır. Her bir endikasyon için istenmeyen
ilaç etkilerinin sıklığının hesaplanmasında, en az 12 hafta süreli pivotal, kontrollü
çalışmalardan oluşan bir alt kümenin güvenlilik verileri göz önünde bulundurulmuştur.
Güvenlilik verileri, vildagliptini monoterapi olarak ya da başka bir ajanla kombinasyon
halinde alan, günlük 50 mg (günde 1 defa ) veya 100 mg (günde iki defa 50 mg veya günde bir
defa 100 mg) vildagliptin dozunun kullanıldığı hastalardan elde edilmiştir.
Karşılaşılan advers olayların büyük bölümü hafif şiddette ve geçici olmuş, tedavinin
kesilmesini gerektirmemiştir. Advers reaksiyonlar ile yaş, cinsiyet, etnik köken, maruziyet
süresi ve günlük doz arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.
Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir.
Bu vakalarda, hastalar genelde asemptomatik seyretmiştir, klinik sekeller gözlenmemiş ve
karaciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandırıldıktan sonra normal düzeylere dönmüştür.
Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilen ilave tedavi çalışmalarından elde edilen
verilerde, ALT ya da AST’de ≥ 3 x normalin üst sınırı (ULN) yükselmenin (en az iki ardışık
ölçümde ya da son tedavi vizitinde mevcut olarak sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, günde
bir kez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçları için
sırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 olmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmeler genellikle
asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz ve sarılıkla bağlantısızdır.
Vildagliptin ile kontrollere benzer oranda nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların
büyük çoğunluğu, vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEinhibitörü) ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu
hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisi sırasında ortadan kalkmıştır.
Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak ya da ilave kombinasyon tedavisi içinde vildagliptin
uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak
sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir.
Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en
sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içinde advers ilaç
reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç
reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):
çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100);
seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Metformin ile kombinasyon
Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik
çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin + metformin ya da plasebo + metformin gruplarında
advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir hasta olmamıştır.
Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı metformin ile kombinasyon halinde, günde 100 mg
vildagliptin alan hastalarda hipoglisemi yaygın (%1), plasebo + metformin alan hastalarda ise
yaygın olmayan (%0.4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik
olay bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, metformin tedavisine günde 100 mg vildagliptin eklendiğinde, vücut
ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2
kg ve -1.0 kg).
Çift-kör çalışmalarda, metformin ile kombinasyon halinde günde 100 mg vildagliptin alan
hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208):
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik
Yaygın olmayan: Yorgunluk
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Mide bulantısı
2 yıldan daha uzun süren klinik çalışmalarda, vildagliptin metformin tedavisine eklendiğinde
ilave güvenlilik sinyalleri veya öngörülemeyen riskler görülmemiştir.
Sülfonilüre ile kombinasyon
Vildagliptin 50 mg ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda,
advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılma insidansı, plasebo + sülfonilüre tedavi
grubunda %0 iken, vildagliptin 50 mg + sülfonilüre grubunda %0.6 olmuştur.
Klinik çalışmalarda, günde 50 mg vildagliptine glimepirid eklendiğinde, hipoglisemi insidansı
%1.2 olurken, bu değer plasebo + glimepirid için 0.6 olmuştur. Vildagliptin kollarında şiddetli
hipoglisemik olay bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, glimepiride günde bir defa 50 mg vildagliptin eklendiğinde, vücut
ağırlığında başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.1 kg
ve -0.4 kg).
Çift-kör çalışmalarda bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde 50 mg vildagliptin alan
hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=170) :
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok seyrek: Nazofarenjit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Titreme, baş ağrısı, sersemlik, asteni
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Konstipasyon
Tiazolidindion ile kombinasyon
Vildagliptin 100 mg/gün + bir tiazolidindion ile yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda,
vildagliptin 100 mg/gün + tiazolidindion ya da plasebo + tiazolidindion tedavi gruplarında
advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çekilme bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda vildagliptin + pioglitazon alan hastalarda hipoglisemi insidansı yaygın
olmayan (%0.6) şeklinde iken plasebo + pioglitazon alan hastalarda yaygın (%1.9)
saptanmıştır. Vildagliptin kollarında hiçbir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmemiştir.
Pioglitazon ile kombinasyon çalışmasında, plaseboya kıyasla vücut ağırlığındaki değişiklik
günde bir kere 50 mg vildagliptin ve günde iki kere 50 mg vildagliptin ile sırasıyla +0.1 ve +1.3
kg olarak saptanmıştır.
Maksimum doz pioglitazon (günde bir kere 45 mg) tedavisine vildagliptin eklendiğinde,
periferik ödem insidansı, günde bir kere 50 mg vildagliptin ile %8.2, günde iki kez 50 mg
vildagliptin ile %7.0, tek başına pioglitazon kullanımında ise %2.5 saptanmıştır. Diğer
yandan, daha önce ilaç kullanmamış olan hastalarda ikili başlangıç tedavisi olarak pioglitazon
ile vildagliptin birlikte kullanıldığında ödem insidansı, tek başına pioglitazon kullanımına
kıyasla daha düşük olmuştur (günde bir kez 50 mg için %3.5, günde iki kere 50 mg için %6.1
karşısında pioglitazon 30 mg için %9.3).
Çift kör çalışmalarda bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde günde 100 mg vildagliptin
alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=158):
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Kilo artışı
Yaygın olmayan: Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş ağrısı, asteni
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Periferik ödem
Monoterapi
Ayrıca vildagliptinle yapılan kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar
nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı, plasebo (%0.6) ya da komparatörlerle
(%0.5) karşılaştırıldığında günde 100 mg dozlarda vildagliptin (%0.3) ile tedavi edilmiş
hastalar için daha yüksek olmamıştır.
Karşılaştırmalı ve kontrollü monoterapi çalışmalarında, günde 100 mg vildagliptin ile tedavi
edilen hastalarda hipoglisemi yaygın değildir ve görülme oranı %0.4 (1855’de 7) olmuştur;
diğer yandan, aktif komparatör ya da plasebo ile tedavi edilen gruplarda bu oran %0.2’dir
(1082’de 2). Ciddi ya da şiddetli herhangi bir olay bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin monoterapisi uygulanan hastalarda,
başlangıca göre vücut ağırlığında değişiklik gözlenmemiştir (vildagliptin ve plasebo için
sırasıyla -0.3 kg ve -1.3 kg).
Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak günde 100 mg vildagliptin almış hastalarda bildirilen
advers reaksiyonlar (N=1855):
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Sersemlik
Yaygın olmayan: Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Periferik ödem
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Konstipasyon
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Artralji
2 yıl kadar süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri veya
öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.
Metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon
Vildagliptin + metformin + glimepirid tedavi grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle
çalışmadan ayrılan hasta olmamışken bu oran plasebo + metformin + glimepirid tedavi
grubunda %0.6 olmuştur.
Hipoglisemi insidansı her iki tedavi grubunda yaygın bulunmuştur (vildagliptin + metformin
+ glimepirid için %5.1 karşısında plasebo + metformin + glimepirid grubu için %1.9).
Vildagliptin grubunda bir şiddetli hipoglisemik olay bildirilmiştir.
Çalışmanın sonunda, ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu görülmüştür
(vildagliptin grubunda +0.6 kg ve plasebo grubunda -0.1 kg).
Metformin ve bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde günde iki kez vildagliptin 50 mg alan
hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=157):
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Sersemlik, titreme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Hiperhidroz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Asteni
İnsülin ile kombinasyon
Çift kör çalışmalarda insülin ile kombinasyon halinde (metformin ile ya da metforminsiz)
günde 100 mg vildagliptin alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=371):
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Kan şekerinde düşüş
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, üşüme hissi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, gastroözofageal reflü hastalığı
Yaygın olmayan: Diyare, flatulans
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Eşzamanlı metforminli ya da metforminsiz, insülin ile kombinasyon olarak günde iki kez 50
mg vildagliptinin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, advers olaylar nedeniyle
çalışmalardan ayrılmaların genel insidansı, vildagliptin tedavi grubunda %0.3 iken plasebo
grubunda çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.
Hipoglisemi insidansı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur (vildagliptin grubunda
%14.0 iken plasebo grubunda %16.4). Vildagliptin grubunda 2 hasta, plasebo grubunda 6
hasta şiddetli hipoglisemik olay bildirmiştir.
Çalışmanın sonunda ortalama vücut ağırlığı üzerindeki etkinin nötr olduğu belirlenmiştir
(başlangıca göre değişiklik vildagliptin grubunda +0.6 kg iken plasebo grubunda herhangi bir
değişiklik olmamıştır).
Pazarlama sonrası deneyim:
Aşağıdaki istenmeyen etkiler vildagliptin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka
raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayan büyüklükteki bir
popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını tahmin etmek mümkün
olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorize edilmiştir.
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Hepatit (İlacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri
(İlacın kesilmesi ile geri dönen)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu, büllöz pemfigoid (Bkz. Bölüm
4.4)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Miyalji
4.9. TAGLİN’in doz aşımı ve tedavisi
Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.
Belirtiler ve semptomlar:
Her tedavi grubunda 7-14 deneğin yer aldığı sağlıklı deneklere, art arda 10 güne varan süreler
boyunca günde bir defa 25, 50, 100, 200, 400 ve 600 mg vildagliptin verilmiştir. Günde 200
mg’a kadar olan dozlar iyi tolere edilmiş; olası doz aşımı semptomları hakkındaki bilgiler, 10
gün boyunca vildagliptin verilen sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen, bir artan doz tolere
edilebilirliği çalışmasından alınmıştır. 400 mg dozda, 3 kas ağrısı vakası ve birer gönüllüde,
hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici yükselme görülmüştür. 600
mg dozunda, bir gönüllüde ellerde ve ayaklarda ödem kreatin fosfokinaz (CPK), aspartat
aminotransferaz (AST), C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış
görülmüştür. Farklı üç gönüllünün ayaklarında ödem oluşmuş ve bunlardan ikisinde parestezi
de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve
laboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.
Tedavi:
Doz aşımı halinde, destekleyici tedavi önerilmektedir. Vildagliptin hemodiyaliz yoluyla
uzaklaştırılamaz. Diğer yandan, temel hidroliz metaboliti (LAY 151) hemodiyalizle vücuttan
uzaklaştırılabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
TAGLİN 50 mg tabletin etki mekanizması: Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin,
güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür.
Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve
inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid 1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropik
polipeptid)’in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.
Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza
duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2
diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-β (Homeostaz Modeli
Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan beta
hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde
iyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin
salınımını uyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.
Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de
glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına
sebep olur. Hiperglisemi sırasında inkretin hormon düzeylerinin yükselmesine bağlı olarak
insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretiminde
azalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.
Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki
vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.
Tip 2 diyabeti olan 15000’den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya
aktif-kontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin 9000’den fazla
hastaya günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg’lık dozlarda
uygulanmıştır. 5000’den fazla erkek ve 4000’den fazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin
50 mg veya 100 mg almıştır. Günde bir kez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1900’den
fazla hastanın 65 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalarda, vildagliptin tip 2
diyabeti olan, daha önce ilaç almamış hastalarda monoterapi olarak veya diğer antidiyabetik
tıbbi ürünlerle hastalığı yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda kombinasyon
halinde uygulanmıştır.
Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde ya da metformin veya bir
sülfonilüre veya bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, glisemik
kontrolde iyileşme sağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbA1C düzeylerinde
başlangıca göre klinik olarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur.
Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbA1C düzeylerinde görülen azalmalar,
başlangıçtaki HbA1C düzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazla olmuştur.
Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki
kez 50 mg) başlangıç HbA1C düzeyini -%1 düşürürken, metformindeki azalma -%1.6 olarak
gerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir). İstatistiksel olarak eşit etkililik değerine
ulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen gastrointestinal advers
reaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenlere göre anlamlı derecede düşük olmuştur.
Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki
kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıçtaki ortalama
HbA1C değeri %8.7 olan hastalarda elde edilen ortalama azalma, vildagliptin ile tedavi
edilenlerde -%1.20, rosiglitazon ile tedavi edilenlerde de -%1.48 olarak saptanmıştır.
Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığı artışı +1.6 kg olurken, vildagliptin
verilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (-0.3 kg). Periferik ödem insidansı
vildagliptin grubunda rosiglitazon grubuna kıyasla daha düşük bulunmuştur (sırasıyla %2.1 ve
%4.1).
2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg’a
kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.6 olan HbA1c düzeylerinde iki yıl
sonra gözlenen ortalama düşüşler vildagliptin ile %-0.5, gliklazid ile %-0.6 olmuştur.
İstatistiksel non-inferiority saptanmamıştır. Hipoglisemik olaylarla ilişki oranının vildagliptin
ile (%0.7), gliklazid (%1.7) kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.
24 haftalık bir çalışmada, metformin tedavisi ile (günlük ortalama doz: 2020 mg) yeterli
kontrol sağlanamayan hastalarda vildagliptin (günde iki kez 50 mg), pioglitazon (günde bir
kez 30 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.4 olan HbA1c düzeylerinde
gözlenen ortalama düşüşler metformine ilave edilen vildagliptin ile %-0.9, metformine ilave
edilen pioglitazonla ise %-1.0 olarak belirlenmiştir. Metformine ilave pioglitazon alan
hastalarda ortalama +1.9 kg’lık ağırlık artışı gözlenirken, metformine ilave vildagliptin alan
hastalarda +0.3 kg’lık ağırlık artışı gözlenmiştir.
2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (günlük ortalama doz: 1894 mg) ile tedavi edilen
hastalarda tedaviye ilave edilen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ve glimepirid (günde 6
mg’a kadar – 2 yıldaki ortalama doz: 4.6 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbA1c
düzeylerindeki düşüşün, ortalama %7.3’lük başlangıç düzeyinden, metformine ilave edilen
vildagliptin ile %-0.4, metformine ilave edilen glimepirid ile %-0.5 olduğu saptanmıştır.
Vücut ağırlığındaki değişimin vildagliptin ile -0.2 kg iken glimepirid ile +1.6 kg olduğu
gözlenmiştir. Hipoglisemi insidansının vildagliptin grubunda (%1.7) glimepirid grubuna
(%16.2) kıyasla anlamlı oranda daha düşük olduğu görülmüştür. Çalışmanın sonlanma
noktasında (2 yıl), her iki tedavi grubunda da HbA1c düzeylerinin iki grupta da başlangıç
değerlerine benzer olduğu ve vücut ağırlığı değişikliklerinin ve hipoglisemi farklarının
korunduğu gözlenmiştir.
52 haftalık bir çalışmada (LAF237A2338), metformin tedavisi ile yeterli kontrol
sağlanamayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ile gliklazid
(320 mg/güne kadar, ortalama günlük doz 229.5 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra HbA1c’de
metformine ilave edilen vildagliptin ile % -0.81 (ortalama başlangıç HbA1c % 8.4) ve
metformine ilave edilen gliklazid ile % -0.85’lik (ortalama başlangıç HbA1c % 8.5) ortalama
azalmalar saptanmış ve istatistiksel eşit etkililik elde edilmiştir. Vildagliptin ile vücut ağırlığı
değişikliği +0.1 kg iken, gliklazid ile +1.4 kg’lık bir kilo artışı gözlenmiştir. Hipoglisemik
olay yaşayan hastaların sayısı her iki tedavi grubunda da benzer bulunmuş olmakla birlikte iki
veya daha fazla hipoglisemik olay yaşayan hasta sayısı gliklazid artı metformin grubunda (%
0.8) vildagliptin artı metformin grubundakinden (% 0.2) daha yüksek bulunmuştur.
24 haftalık bir çalışmada (LMF237A2302) daha önce ilaç kullanmamış hastalarda başlangıç
tedavisi olarak vildagliptin ve metforminin sabit doz kombinasyonu (günde iki kez 50
mg/500mg veya günde iki kez 50 mg/1,000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımı
değerlendirilmiştir. Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla
vildagliptin artı metformin kombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.
Ortalama %8.6 olan başlangıç HbA1c değeri, günde iki kez 50 mg/1,000 mg
vildagliptin/metformin ile % -1.82, günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile %
-1.61, günde iki kez 1,000 mg metformin ile -%1.36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile –
%1.09 oranında azalmıştır. Başlangıç HbA1c değeri ≥%10.0 olan hastalarda daha fazla
HbA1c azalması gözlenmiştir. Vücut ağırlığında tüm gruplarda her iki vildagliptin/metformin
kombinasyonu ile ortalama -1.2 kg’lık bir azalma saptanmıştır.Hipoglisemi insidansı tedavi
grupları arasında benzer bulunmuştur (vildagliptin/metformin kombinasyonları ile % 0 ve her
bir monoterapi ile % 0.7).
24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 50 mg vildagliptin
kullanımında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7.7 olan başlangıç HbA1c
değeri, % -0,88 ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7.9 olan
başlangıç değeri , % -0.74 oranında azalmıştır. Vildagliptin plasebo ile karşılaştırıldığında
HbA1c değerini plaseboya göre anlamlı düşürdüğü saptanmıştır.(plasebo grubundaki orta ve
şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda azalma, aynı ortalama başlangıç değerlerinde
sırasıyla %-0.21- ve %-0.32- şeklindedir.).
Metformin (≥1500 mg/gün) ve glimepirid (≥4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki
vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318
hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.
Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ile
karşılaştırıldığında, HbA1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1c
değerinde (%8.8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş -%0.76 olmuştur.
Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda
bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki
vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449
hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.
Plasebo ile karşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1c değerini
anlamlı düzeyde düşürmüştür. Popülasyonunun tamamında başlangıçta %8.8 olan HbA1c
değerinden, plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün -%0.72 olduğu görülmüştür.
Eşzamanlı metformin ile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda
plaseboya göre düzeltilen ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla -%0.63 ve -%0.84 olmuştur.
Popülasyonun genelinde hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla
%8.4 ve %7.2 olarak bulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0.2 kg)
plasebo alanlarda kilo düşüşü gözlenmiştir.( -0.7 kg).
İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 IU/gün) ile kontrol edilemeyen daha
fazla ilerlemiş tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insüline
vildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1c değerindeki ortalama düşüş, plasebo
artı insülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur
(%0.5 karşısında %0.2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda
daha düşük bulunmuştur (%29.6 karşısında %22.9.)
Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezlikli (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok
merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin
(N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF)
üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya
da mevcut KKY’de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olayların
genel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf
III kalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda
daha fazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki
dengesizlikler ve düşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. Plasebo ile
karşılaştırıldığında vildagliptin HbA1c’yi, ortalama %7.8’lik başlangıç değerinden anlamlı
oranda düşürmüştür (%0.6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve
plasebo gruplarında sırasıyla %4.7 ve %5.6 olmuştur.
En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif
olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizi gerçekleştirilmiştir. Bu meta
analizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 8956 hasta yer almıştır ve analiz
vildagliptin tedavisinin kardiyovasküler riskte artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir.
Kararlaştırılan Kardiyo Serebro Vasküler (KSV) olayların [akut koroner sendrom (AKS),
inme veya KSV ölüm] birleşik sonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile
karşılaştırıldığında vildagliptin için benzerdir. [Mantel–Haenszel risk oranı 0.84 (%95 güven
aralığı 0.63-1.12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir.Toplamda
vildagliptin grubunda 8956 hastanın 99’u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın 91’i bir
olay bildirmiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim: Boş mideye oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7.
saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasını
geciktirerek 2.5 saate çıkarır; diğer, yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)
değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması Cmaks değerini açlık durumundaki
dozuna kıyasla düşürmüştür (%19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlı
olmadığından Vildagliptin besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak
biyoyararlanım %85’tir.
Dağılım: Vildagliptinin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%9.3) ve vildagliptin, plazma
ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda,
vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir; bu durum ekstravasküler dağılımı
düşündürür.
Biyotransformasyon: Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69’unu kapsar.
Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarak
inaktiftir ve dozun %57’sini oluşturur; bunu, amid grubunun hidroliz ürünü izler (dozun
%4’ü). İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen in vitro çalışmalardan elde edilen
veriler, böbreklerin, vildagliptinin temel inaktif metaboliti LAY151’in hidrolizine katkıda
bulunan en önemli organlardan biri olabileceğine işaret etmektedir. DPP-4 enziminin
bulunmadığı sıçanlar üzerinde yapılan bir in vivo çalışmada, DPP-4’ün vildagliptin
hidrolizine kısmen katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Vildagliptin, sitokrom P450 enzimleriyle
neredeyse hiç metabolize olmaz. Bu nedenle, vildagliptinin metabolik klerensinin CYP 450
inhibitörleri ve/veya indüktörlerinden olan ilaçlardan etkilenmesi beklenmemektedir.
Vildagliptinin sitokrom P450 enzimlerinin inhibisyonuna veya indüksiyonuna yol açmadığı in
vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9,
CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ile metabolize olan diğer ilaçların
metabolik klerensini etkilemesi olasılığı yoktur.
Eliminasyon: [14C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85’i idrarla atılır ve
dozun %15’i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23’ü, değişikliğe uğramamış
vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanın
ardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensi, sırasıyla saatte 4 litre ve saatte 13
litredir. İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. Oral
uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü ortalama 3 saattir.