Endikasyon Bilgisi:
İlacın etken maddesi kan damarlarının daralmasını önleyici İrbesartan (300 mg) ve idrar söktürücü etkisi olan Hidroklorotiyazit (12,5 mg) ‘tır. İrbesartan, kan damarlarını daraltarak kan basıncının yükselmesine sebep olan ‘‘anjiyotensin II’’ isimli maddenin kan damarlarını daraltmasını önleyerek, kan akışını düzenleyen bir maddedir. Diğer etken madde ise idrara çıkma sıklığını arttırarak, vücutta sıvı tutulumuna sebep olan aşırı miktarda tuzun vücut tarafından emilimini engellemeye yardımcı olan Hidroklorotiyazit‘tır. KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet, tek başına Hidroklorotiyazit ya da İrbesartan içeren ilaç kullanımına rağmen kan basıncının kontrol altına alınamadığı durumlarda ve hipertansiyon hastalarında tansiyonun düşürülmesi için kullanılmaktadır.
KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar :
- Bir tarafında 2876 yazılı, diğer tarafında kalp şekli baskılı, pembe renkli , bikonveks, oval KARVEZIDE tabletler PVC/PVDC/AL blisterlerde 28 tabletlik (14×2 blister) kutalarda ambalajlanarak piyasaya sunulmuştur.
- Hidroklorotiyazid veya irbesartana ya da bu ilacın içindeki bileşenlere karşı daha önceleri hassasiyet (alerjik bir durum) yaşadıysanız; kullanmayınız. Ayrıca diyabet hastasıysanız veya böbrek fonksiyonlarınızda bozukluk var ise ve bunun için aliskiren ilaçla tedavi görüyorsanız ya da ağır böbrek rahatsızlığı veya kolestaz, siroz dahil ağır karaciğer rahatsızlığı, idrar yapmada zorluk, tedavisi güç kalsiyum yüksekliği veya potasyum düşüklüğü durumlarından birine sahipseniz; kullanmayınız.
- Böbreklerden aldosteron adlı bir hormonun fazla salgılanması sonucu oluşan primer aldosteronizm adı verilen bir rahatsızlık sözkonusu ise; hekiminize söyleyiniz., Bu hastalıkta ilacın etki mekanizması nedeniyle genellikle yanıt alınamamaktadır. KARVEZIDE benzeri ilaçların kullanılması tavsiye edilmemektedir.
- Ağız kuruluğu, aşırı susama, halsizlik, uyuşukluk, kas ağrısı veya kramplar, bulantı, kusma veya kalbin çok hızlı atması gibi şikayetleriniz var ise hekiminize söyleyiniz.
- ADE-inhibörleri adı verilen ilaçlar (örneğin enalapril, lisinopril, ramipril), özellikle şeker hastalığına bağlı böbreklerinizde herhangi bir sorun var ise; hekiminize bildiriniz.
- Şekeri “tolere” edemediğiniz veya gizli şeker olduğunuz söylendiyse, hekiminize bunu bildiriniz. Hekiminiz şeker hastalığının belirgin hale gelmesi açısından sizi yakından takip etmek isteyebilir.
- KARVEZIDE lityum içeren ilaçlarla beraber kullanılmamalıdır. Eğer lityum tedavisi görüyor iseniz hekiminize bildiriniz.
- Aşırı kusma veya ishaliniz varsa, beslenmenizde aşırı tuz kısıtlaması yaptıysanız veya yoğun idrar söktürücü tedavi aldıysanız; hekiminiz KARVEZIDE tedavisine başlamadan; öncelikle sizdeki sıvı ve tuz kaybını giderecek tedbirler alacaktır.
- KARVEZIDE içinde bulunan idrar söktürücü (hidroklorotiyazid) etkin maddesi; elektrolit
adı verilen potasyum, sodyum, klor, kalsiyum, magnezyum gibi maddelerin kandaki düzeylerinde değişikliklere sebep olabilir. Hekiminiz belirli aralıklarla kan tahlilleri yaptırmanızı isteyerek, bu maddelerin kanınızdaki değerlerini kontrol edebilir. - Herhangi bir ameliyat olma durumu var ise veya anestezi uygulanacaksa, hekimize KARVEZIDE kullandığınızı söyleyiniz; tedavinizin aldığınız ilaca uygun şekilde değiştirilmesi gerekebilir.
- KARVEZIDE kullanırken, kızarıklık, kaşıntı, kabarcık gibi güneş yanıkları belirtileri ile bu belirtiler normalden daha hızlı bir şekilde ortaya çıkıyorsa; hekiminize durumu bildirmelisiniz.
- Eğer, kalp hastalığı, karaciğer veya diyabetiniz var ise; hekiminize bildiriniz.
- Şeker hastalığınız var ise ve bunun için ilaç alıyor iseniz hekiminiz şeker ilacınızın dozajında ayarlama yapması gerekebilir.
- Geçmişte sülfonamid veya penisiline alerjik bir durum oluştuysa; geçici miyopiye (uzağı görememe) ve akut dar açılı glokoma (göz tansiyonu) yol açan bir reaksiyona görülebilir.
- Geçmişte astım veya alerji geçirdiyseniz, hekiminize bildirmelisiniz. KARVEZIDE içinde bulunan hidroklorotiyazide karşı alerji geliştirebilir.
- Eğer cilt kanseri geçirdiyseniz veya KARVEZIDE kullanırken beklenmedik bir cilt lezyonu (ciltte bozukluk,
hasar) geçirirseniz. Hidroklorotiyazid ile tedavi, özellikle yüksek dozlarda uzun süreli
kullanımı, bazı cilt ve dudak kanseri tiplerinin (melanom dışı cilt kanseri) riskini artırabilir.
KARVEZİDE’i kullanırken cildinizi UV ve güneş ışınlarından koruyunuz. - KARVEZIDE emzirme ve hamilelik boyunca kullanılmamalıdır; bu nedenle, KARVEZIDE kullanırken hamile olmanız halinde bunu acilen hekiminize söylemelisiniz.
- KARVEZIDE’in çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde kullanılması uygun değildir.
KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet’in Kullanım Şekli :
- KARVEZIDE de dahil hekimle görüşmeden rastgele ilaç almaktan sakınınız. Hekiminiz bu ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanmanız gerekmektedir. Tedavi süresince lütfen hekiminizin direktiflerine uyunuz.
- KARVEZIDE ağız yoluyla kullanılır. İlacınızı bir bardak dolusu suyla beraber içiniz. Yemek esnasında veya öğünlerden ayrı olarak alabilirsiniz. Yiyecekler ile etkileşimi bulunmamaktadır. KARVEZIDE her gün aynı saatte (sabah olabilir) almanız, kan basıncınız üzerinde en iyi etkiyi elde etmenizi sağlayacaktır. Aynı zamanda, tabletleri ne zaman alacağınızı hatırlamanıza da yardımcı olacaktır.
- Normalde günde 1 tablet kullanılır. Hekiminiz durumunuza göre ilaç dozunuz belirleyecektir.
- Bu ilaçla tedavi uzun süreli olduğundan KARVEZIDE ile tedavinizin ne kadar süreceğini hekiminiz size bildirecektir. Hekiminiz söylemediği sürece KARVEZIDE kullanmayı bırakmamalısınız. Aksi durumda kan basıncınız yükselebilir; kalp krizi, böbrek veya kalp yetmezliği, körlük, felç gibi durumlarla ilgili taşıdığınız riskler artabilir; kan basıncının yükselmesine bağlı böbrekler, kalp, beyin ve gözlerdeki kan damarları zarar görebilir.
- İlacın kan basıncını düşürücü etkisi KARVEZIDE’ye başladıktan 6-8 hafta sonra en üst düzeye ulaşır.
- KARVEZIDE 30 dereceden düşük oda sıcaklığında saklanmalıdır.
KARVEZIDE’in diğer ilaçlarla etkileşimi:
- Epilepsi ilacı karbamazepin: kandaki sodyum seviyesini düşürebilir. KARVEZIDE ile beraber karbamazepin kullanılıyorsa kandaki elektrolit düzeyleri takip edilmelidir.
- Yüksek tansiyon için alınan diğer ilaçlar ve idrar söktürücüler (özellikle furosemid ve böbrekte Henle kıvrımı denilen belli bir bölgeyi etkileyen idrar söktürücüler): tansiyon düşürücü etki artabilir.
- Kortikosteroidler ve ACTH (adrenokortikotrofik hormon): Elektrolit ( kanda bulunan sodyum, klor gibi maddeler) kaybı ve kanda potasyum düşüklüğü şiddetlenebilir.
- Kan basıncınızı düşürmek için başka ilaçlar kullanıyorsanız, kanser tedavisi görüyorsanız, ağrı kesiciler ve romatizma ilaçları ve steroid alıyorsanız, hekiminize bildiriniz.
- ADE-inhibitörleri (hipertansiyon ilaçları veya aliskiren: hekiminiz aldığınız dozu değiştirebilir veya başka önlemler almak isteyebilir.
- Kalsiyum tuzları: KARVEZIDE kanda kalsiyum seviyesini arttırabilir. Kalsiyum dozunun ayarlanması için kandaki kalsiyum düzeylerinin düzenli takibi gerekebilir.
- Vücut potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları, serumda potasyum seviyesini arttıran ilaçlar (örneğin; heparin): serumdaki potasyum düzeyi artabilir.
- Gut ilaçları: KARVEZIDE kanda ürik asid adlı maddenin seviyesini arttırabilir ve bu ilaçların dozunun arttırılmasına gerek duyulabilir.
- Kandaki potasyum seviyesinin bozulmasından etkilenen ilaçlar (örneğin, dijital glikozidleri denen kalp ilaçları ve kalpte ritim bozukluğu tedavisi için kullanılan ilaçlar): serumdaki potasyum seviyesinin düzenli biçimde izlenmesi gerekir.
- Kas gevşetici ilaçlar (depolarize edici olmayan; örn. tübokürarin gibi): KARVEZIDE bu ilaçların etkisini güçlendirebilir.
- Lityum içeren ilaçlar: Serumda lityum düzeyi yükselebilir, lityuma bağlı zehirlenme görülebilir.
- Steroid yapılı olmayan antiinflamatuar ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, aspirin): KARVEZIDE’in kan basıncını düşürücü etkisi azalabilir; kanda potasyum düzeyi yükselebilir, böbrek fonksiyonlarının bozulması riski artar.
- Kas gevşetici ilaçlar (depolarize edici olmayan; örn. tübokürarin gibi): KARVEZIDE bu ilaçların etkisini güçlendirebilir.
- Steroid yapılı olmayan antiinflamatuar ilaçlar: İlacınızın etkisini azaltabilir
- Diyabet ilaçları: Hekiminizin ilaç dozunu ayarlaması gerekebilir.
- Dijital glikozidleri: Kalpte ritm bozukluğu başlayabilir.
- Kolestiramin gibi anyon değiştirici reçine içeren ilaçlar: İlacınızın emilimi bozulabilir.
İlacın Olası Yan Etkileri :
- KARVEZIDE aldıktan sonra karın ağrısı , nefes almada güçlük, kurdeşen, yüzde , dudaklarda , dilde ve boğazda şişlik gibi ilaca karşı alerjik bir durumda hekime acilen haber verilmelidir.
- KARVEZIDE’in 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilen yaygın yan etkileri: Anormal işeme, mide bulantı, baş dönmesi, kusma, Kandaki BUN, kreatinin ve kreatinin kinaz düzeylerinde artma ve yorgunluk yaygın yan etkilerdir.
- KARVEZIDE’in 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilen yaygın olmayan yan etkileri: Tansiyonun düşmesi, baygınlık, kalbin hızlı atması, el ve ayaklarda öden, kızarıklık, kandaki potasyum ve sodyum düzeylerinde düşme, yatar veya oturma pozisyonundayken ayağa kalkarken kan basınının ani düşüşü ve baş dönmesi, ishal, cinsel fonksiyon bozukluğu ve arzu değişiklikleri yaygın olmayan yan etkilerdir.
İlaç Etken Maddesi: İrbesartan, Hidroklorotiyazit
İlaç Marka İsmi: KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet
Sırasıyla; Kalp Damar Sistemi, Renin-Anjiyotensin Sistemi, Anjiyotensin II antagonistleri kombinasyonları, Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretik, irbesartan + hidroklorotiyazid olarak sınıflandırılmış şekilde, C09DA04 ATC koduyla İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundaki ruhsatlı ilaçlar arasında yer alır. Eczaneden normal reçeteyle alabileceğiniz KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet’in üretimini Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti. yapar, ruhsatı da aynı şirkete aittir.
KARVEZIDE kullanma talimatı (ilaç prospektüsü) ve KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet’e ait kısa ürün bilgisi (ne ilacıdır; ilaca başlamadan önce bilinmesi gerekenler; kullanımının emziren veya hamile olanlarda uygun olup olmadığı; ilaç etkileşimi, kontrendikeleri; saklama koşulları; uygulama biçimi; dozaj bilgileri; istenmeyen (yan) etkilerde yapılacaklar ve tavsiyeler)
KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg kısa ürün bilgisi-kullanım talimatı
KARVEZIDE 300 mg-12,5 mg kullanım talimatı
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
KARVEZIDE 300 mg/ 12,5 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Her bir film kaplı tablet 300 mg irbesartan (300 mg) ve hidroklorotiyazid (12,5) etken maddesini içermektedir.
Yardımcı madde(ler):
89,5 mg laktoz (monohidrat olarak) (sığır kaynaklı)
Tablet Çekirdeği:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Mikrokristalize selüloz
Kroskarmelloz sodyum
Hipromelloz
Saf su
Silikon dioksit
Magnezyum stearat
Film Kaplama:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Hipromelloz
Titan dioksit
Makrogol 3000
Sarı ve kırmızı demir oksit (E 172)
Saf su
Karnauba mumu
3. FARMASÖTİK FORM Film kaplı tablet Bikonveks, oval biçimli film kaplı tabletler, bir yüzüne kalp biçimi, diğer yüzüne <2876> kod numarası basılmış
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar Esansiyel hipertansiyonun tedavisi. Bu kombinasyon, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid uygulamasıyla kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamaması durumunda kullanılır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).
4.2Pozoloji ve uygulama şekli: Yetişkinlerde KARVEZIDE, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamadığı hastalarda günde bir kez, yemeklerle ve yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir. Etkin bileşenlerle (irbesartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu yapılması önerilebilir. Uygulama sıklığı ve süresi: Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden kombinasyon tedavisine geçiş düşünülebilir: •Tek başına hidroklorotiyazid veya 150 mg irbesartan ile kan basıncı kontrol altında tutulamayan hastalarda KARVEZIDE 150 mg/12,5 mg Tablet tedavisine başlanabilir. • 300 mg irbesartan tedavisi veya KARVEZIDE 150 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayan hastalarda, KARVEZIDE 300 mg/12,5 mg Tablet kullanılabilir. •KARVEZIDE 300 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayan hastalara, KARVEZIDE 300 mg/25 mg uygulanabilir. 300 mg irbesartan/ 25 mg hidroklorotiyazid’den daha yüksek günlük doz önerilmemektedir. Gerekirse tedaviye bir başka antihipertansif ajan ilave edilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). Uygulama şekli: KARVEZIDE tabletler oral kullanım içindir. Günde 1 defa yemek esnasında veya öğünlerden bağımsız olarak kullanılabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği: Hidroklorotiyazid içerdiğinden, KARVEZIDE’in ciddi böbrek fonksiyon
yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) kullanılması önerilmemektedir. Bu
tür hastalarda loop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilir. Renal kreatinin klerensi 30 ml/dak
olan böbrek hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Karaciğer yetmezliği: KARVEZIDE ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmaz.
Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hafif ya da
orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda KARVEZIDE dozunun ayarlanması
gerekmez. (bkz. Bölüm 4.3)
Intravasküler volüm eksikliği: KARVEZIDE tedavisine başlamadan önce sıvı ve/veya
sodyum kaybı düzeltilmelidir.
Pediyatrik popülasyon ve ergenlerde: KARVEZIDE’in çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği
ve etkinliği belirlenmediğinden kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
4.3 Kontrendikasyonlar
-Gebelik
-Laktasyon (bkz. Bölüm 4.6)
-Etkin maddeye, bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine, diğer A-II reseptör
antagonistlerine veya diğer sulfonamid türevi maddelere (hidroklorotiyazid bir sulfonamid
türevidir) karşı aşırı duyarlık.
– KARVEZIDE ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek
yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.5 ve
5.1)
Hidroklorotiyazid ile ilgili kontrendikasyonlar:
– Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml / dak.)
– Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi
– Ciddi karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ve kolestaz
– Anüri
– Diyabeti olan veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon
hızı (GFR) < 60 ml/dak/1.73 m²) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı (bakınız bölüm
4.4 ve 4.5).
4. 4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hipotansiyon-Volüm eksikliği olan hastalar: KARVEZIDE, hipertansiyonlu hastalarda
hipotansiyon için diğer risk faktörleri olmadan, nadiren semptomatik hipotansiyona neden
olabilir. Semptomatik hipotansiyon, yoğun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyare
veya kusma sonucu sıvı ve /veya sodyum kaybı olan hastalarda, beklenebilir. Bu gibi durumlar,
KARVEZIDE tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.
Renal arter stenozu – Renovasküler hipertansiyon: Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan
veya çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda ACE inhibitörleri veya
anjiotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılması, ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. KARVEZIDE kullanan hastalarda böyle bir etkinin görüldüğü bildirilmemekle
birlikte, benzer bir etki beklenebilir.
Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu: KARVEZIDE’in böbrek fonksiyon yetmezliği
olan hastalarda kullanılması durumunda, serum ürik asid, potasyum ve kreatinin düzeylerinin
periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. KARVEZIDE’in yakın dönemde böbrek
transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır.
KARVEZIDE, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak.)
kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tiyazid
diüretiklerine bağlı olarak azotemi gelişebilir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak. olan böbrek
hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.
Yine de hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30
ml/dak. fakat < 60 ml/dak.) bu kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır.
SLE (Sistemik lupus eritematöz) aktivasyonuna neden olabilir.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı: ADE-inhibitörleri,
anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda
hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut
böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından
ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması
önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).
Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse, sadece uzman gözetimi altında yapılmalı
ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.
Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri
birlikte kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan
hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük
değişiklikler bile karaciğer komasına neden olabilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda
KARVEZIDE ile ilgili klinik bir deneyim bulunmamaktadır.
Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: Diğer vazodilatör
ilaçlarda olduğu gibi, KARVEZIDE kullanılırken de aort veya mitral kapak daralması ya da
obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.
Primer aldosteronizm: Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin- anjiotensin sistemini
baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu
tip hastalarda KARVEZIDE kullanımı önerilmemektedir.
Metabolik ve endokrin etkiler: Tiyazid kullanımı glukoz toleransını bozabilir. Şeker
hastalarında insülin ya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Latent
diabetes mellitus, tiyazid kullanımı sırasında belirgin hale gelebilir.
Tiyazid diüretikleriyle tedavi sırasında kolesterol ve trigliserid düzeyleri yükselebilir; ancak
KARVEZIDE’in içeriğinde bulunan 12,5 mg. hidroklorotiyazidle bu etki ya hiç görülmez yada
minimum seviyede gözlenmiştir.Tiyazid tedavisi sırasında bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir ya da sessiz bir biçimde
seyreden gut hastalığı belirgin hale gelebilir.
Elektrolit dengesizliği: Serum elektrolit düzeyleri, diüretik tedavisi alan bütün hastalarda
olduğu gibi, KARVEZIDE tedavisi sırasında da uygun aralıklarla periyodik olarak kontrol
edilmelidir.
Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine
(hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilir. Sıvı ve elektrolit
dengesizliği belirtileri, ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas
ağrısı ve krampları, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibi
gastrointestinal rahatsızlıklardır.
Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi gelişme ihtimali olmasına rağmen,
irbesartanla kombine kullanımı diüretiklere bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski,
karaciğer sirozu olan hastalar, geçmişinde aktif olarak diürez uygulanan hastalar, elektrolitlerin
oral alımının yetersiz olduğu hastalar ve kortikosteroidler veya ACTH ile kombine tedavi alan
hastalarda daha yüksektir. Bunun aksine, özellikle böbrek bozukluğu ve/veya kalp yetmezliği
ve diabetes mellitus varlığında, KARVEZIDE’in bileşiminde bulunan irbesartana bağlı
hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serum potasyumunun uygun şekilde izlenmesi
önerilir.
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar ve potasyum içeren yapay tuz
preparatlarının KARVEZIDE ile birlikte kullanılması sırasında dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm
4.5.).
İrbesartanın diüretiğe bağlı hiponatremiyi önlediği veya azalttığına dair herhangi bir kanıt
yoktur. Klorür kaybı genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.
Tiyazidler idrar yoluyla kalsiyum atılımını azaltarak, bilinen bir kalsiyum metabolizması
bozukluğu olmadan da, bazen serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselmelere yol açabilirler.
Belirgin hiperkalsemi, sessiz bir hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Tiyazid tedavisi
paratiroid fonksiyon testlerinden önce kesilmelidir.
Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile
sonuçlanabilir.
Furosemid ve diğer loop diüretikleri ile birlikte kullanım hidroklorotiyazidin etkisini artırabilir.
Lityum: Lityum ve KARVEZIDE’in kombine kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5)
Anti-doping testi: KARVEZIDE’in bileşiminde bulunan hidroklorotiyazid, anti-doping
testlerinde pozitif sonuçlara yol açabilir.
Genel: Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron
sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozu
dahil altta yatan böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ACE inhibitörleri veya
anjiotensin-II reseptör antagonistlerinin kullanılması durumunda, akut hipotansiyon, oligüri,
azotemi, veya nadiren akut böbrek yetmezliği ile karşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif
ajanda olduğu gibi, iskemik kardiyopati ya da iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda
kan basıncının aşırı derecede düşmesi miyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.
Alerji ya da bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda (ancak daha büyük
olasılıkla böyle hikayesi olanlarda) hidroklorotiyazidlere karşı aşırı duyarlık reaksiyonu
oluşabilir.
Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sistemik lupus eritematosus hastalığını aktive edebilir ya da
şiddetlendirebilir.
Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). Tedavi
süresince fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin sonlandırılması tavsiye
edilir. Eğer diüretiğin yeniden uygulanması gerekiyorsa, güneş ışığına veya suni UVA’ya
maruz kalan alanların korunması önerilir.
Gebelik: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir. Anjiyotensin II
reseptör antagonistleri tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden,
gebelikte kullanım için güvenlik profili kanıtlanmış, uygun alternatif bir antihipertansif
tedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulur ise, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile
tedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve
4.6)
Akut miyopi ve sekonder akut dar açılı glokom: Sulfonamid veya sulfonamid türevi ilaçlar,
geçici miyopiye ve akut dar açılı glokoma yol açan bir idiyosenkratik reaksiyona sebep
olabilirler. Hidroklorotiyazid bir sulfonamid olmakla beraber, hidroklorotiyazid ile birlikte
şimdiye kadar sadece akut dar açılı glokomlu izole vakalar bildirilmiştir. Semptomlar, azalan
görme keskinliğinin akut başlangıcını veya oküler ağrıyı içermektedir ve tipik olarak ilaca
başlanmasını takip eden saatler veya haftalar içerisinde meydana gelmektedir. Tedavi
edilmeyen dar açılı glokom kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi mümkün olan en
hızlı şekilde ilaç alımını kesmektir. İntraoküler basınç kontrol edilemez ise, acil tıbbi veya
cerrahi tedaviler düşünülebilir. Dar açılı glokom gelişimine yönelik risk faktörleri, sulfonamid
veya penisilin alerjisini bulunduran bir tıbbi geçmişi içerebilir.
Melanom dışı cilt kanseri
Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan
kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve
skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite
yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.
Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve
yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal
bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş
ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma
uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de
dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda
hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.
(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).
Laktoz: İçeriğinde laktoz vardır. Bu nedenle galaktoz intoleransı, özel laktaz eksikliği formu
(Lapp lactase deficiency) veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri
olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
KARVEZIDE film kaplı tablet içinde yardımcı madde olarak siyah demir oksit bulunur.
Renklendirici olarak kullanılan bu madde alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer antihipertansif ajanlar: KARVEZIDE’in antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif
ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. İrbesartan ve hidroklorotiyazid (300 mg
irbesartan/25 mg hidroklorotiyazid dozuna kadar), beta-adrenerjik blokerler veya kalsiyum
kanal blokerlerini içeren gibi diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır.
Daha önce yüksek dozda diüretik tedavi sonucu oluşan sıvı kaybı düzeltilmeden tiyazid
diüretikleriyle birlikte veya tek başına irbesartan tedavisine başlamak, sıvı kaybı ve
hipotansiyona sebep olabilir. (Bkz. Bölüm 4.4)
Aliskiren-içeren ilaçlar veya ADE-inhibitörleri: KARVEZIDE’in diabetes mellitusu veya orta
ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı < 60 ml/dak/1.73 m²)
aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı kontrendikedir ve diğer hastalarda da
önerilmemektedir.
Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri,
anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli
RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve
böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili
olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).
Lityum: Lityumla birlikte anjiotensin-dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması
durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite
geliştiği bildirilmiştir. Bu gibi etkiler irbesartan kullanımına bağlı olarak bu zamana kadar
nadiren bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun böbrek yolundan atılımını da azalttığından,
KARVEZIDE lityum toksisitesi riskini yükseltebilir. Bu yüzden, lityum ve KARVEZIDE’in
birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon gerekliyse,
serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.
Potasyumu etkileyen ilaçlar: Hidroklorotiyazidin potasyum kaybettirici etkisi, genel olarak
irbesartanın potasyum tutucu etkisiyle azaltılabilir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin serum
potasyumu üzerine olan bu etkisinin, potasyum kaybı ve hipokalemiye sebep olan diğer ilaçlar
tarafından (kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum,
salisilik asit türevleri) artırabileceği beklenmektedir. Bunun tersine renin-anjiyotensin sistemini
etkileyen diğer ilaçlarla yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, potasyum tutucu diüretikler,
potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya da serum potasyum
düzeyini yükselten diğer ilaçların (örn. Heparin sodyum) birlikte kullanılması durumunda,
serum potasyumunu artırabileceğini göstermektedir. Risk altındaki hastalarda, serum potasyum
düzeyinin gerektiği şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar: Serum potasyum düzeyinin
dalgalanmalarından etkilenen ilaçlarla (örn. dijital glikozidleri, antiaritmik ilaçlar) birlikte
KARVEZIDE kullanıldığında, serum potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesi
önerilmektedir.
Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar: Anjiyotensin II antagonistleri, nonsteroid
antienflamatuvar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif
olmayan NSAİİ gibi) aynı anda kullanıldıklarında, antihipertansif etkileri azalabilir.
Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ACE inhibitörleriyle de
olduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği ve özellikle daha önce renal fonksiyonu bozuk
olan hastalarda, serum potasyumunun yükselmesi de dahil olmak üzere, böbrek
fonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına neden olabilir. Kombinasyon, özellikle yaşlı
hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullanıma
başlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlarının izlenmesine
dikkat edilmelidir.
İrbesartanın etkileşimlerine dair ek bilgi: Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği
hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından ve daha az
olarak da glukuronidasyonla metabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilen
bir ilaç olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da
farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indükleyicilerin
irbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ile
birlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir
Hidroklorotiyazid etkileşimlerine dair ek bilgi: Aşağıdaki ilaçlar, birlikte kullanıldıklarında
tiyazid diüretikleriyle etkileşime girebilirler:
Alkol: Ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.
Antidiyabetik ilaçlar (oral antidiyabetikler ve insülinler): Antidiyabetik ilaç dozunun
ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).
Kolestiramin ve Kolestipol reçineleri: Anyon değiştirici reçinelerin bulunduğu ortamlarda
hidroklorotiyazidin emilimi bozulur.
Kortikosteroidler, ACTH: Elektrolit kaybı, özellikle de hipokalemi şiddetlenebilir.
Dijital glikozidler: Tiyazidlerle oluşan hipokalemi veya hipomagnezemi dijitaller tarafından
oluşturulan kardiak aritmilerin başlamasına yardımcı olur (bkz. Bölüm 4.4).
Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar: Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, bazı hastalarda
tiyazid diüretiklerinin, diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir.
Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir; ancak bu azalma
kullanımını engelleyecek düzeylerde olmaz.
Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn. tubokürarin): Depolarize edici
olmayan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazidle güçlenebilir.
Antigut ilaçlar: Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini artırabileceğinden, antigut ilaçların
dozunun ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazon dozunun artırılması
gerekebilir. Tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanılması, allopurinole karşı hipersensitivite
reaksiyon insidansını artırabilir.
Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum
düzeyini yükseltebilir. Kalsiyum takviye edici ajanların veya kalsiyum tutucu ilaçların (örn. D
vitamini tedavisi) kullanılması gerekirse, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli, kalsiyum dozu
buna göre ayarlanmalıdır.
Karbamazepin: Karbamazepin ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması semptomatik
hiponatremi riski ile ilişkili bulunmuştur. Birlikte kullanım süresince elektrolit seviyeleri
izlenmelidir. Mümkün ise, farklı sınıf bir diüretik kullanılmalıdır.
Diğer etkileşmeler: Beta blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisi tiyazidler tarafından
yükseltilebilir. Antikolinerjik ajanlar (atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve mide
boşalma hızını düşürerek tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir. Tiyazidler,
amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir. Tiyazidler sitotoksik ilaçların
(siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
KARVEZIDE planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Uzun
dönemli KARVEZIDE tedavisi sırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa sürede
kesilmeli, eğer tedavi (yanlışlıkla) uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrek fonksiyonları
ekografi ile kontrol edilmelidir.
Gebelik dönemi:
Tiyazidler plasenta bariyerini aşarak kordon kanına geçerler. Plasenta perfüzyonunda
azalmaya, fetusta elektrolit dengesizliğine ve erişkinlerde görülen diğer reaksiyonlara yol
açabilirler. Maternal Tiyazid yapılan tedavisinde neonatal trombositopeni ya da fötal veya
neonatal sarılık olguları bildirilmiştir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir
tedaviye geçilmelidir.
KARVEZIDE gebelikte kontrendikedir. Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiyotensin
sistemine direk etki eden maddeler fötal ve neonatal böbrek yetmezliğine, fötal kafatası
hipoplazisine ve hatta fötal ölümlere sebep olabilir. Uzun dönemli KARVEZIDE tedavisi
sırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa sürede kesilmeli, eğer tedavi (yanlışlıkla)
uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrek fonksiyonları ekografi ile kontrol edilmelidir.
Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisi almış olan annelerin bebekleri hipotansiyon
riski açısından yakından gözlenmelidir.
Laktasyon dönemi:
KARVEZIDE, laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İrbesartanın anne sütüne
geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda süte geçer. Tiyazidler anne sütüne
geçerek laktasyonu baskılayabilir. Yoğun diüreze sebep olan yüksek dozlarda tiyazidler süt
üretimini inhibe edebilirler.
Üreme yeteneği/ Fertilite
İrbesartan, tedavi edilen sıçanların ve yavrularının doğurganlığı, parenteral toksisitenin ilk
belirtileri dahil olmak üzere doz seviyelerine kadar hiçbir etkisi yoktur. (bakınız Bölüm 5.3)
4.7 Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler:
Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında KARVEZIDE’in araç ve makine kullanma
yeteneğini etkilemesi olası değildir . Taşıt ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda,
hipertansiyon tedavisi sırasında bazen görülebilen baş dönmesi ya da yorgunluk göz önünde
bulundurulmalıdır.
4.8 İstenmeyen etkiler
Aşağıda listesi bulunan advers etkilerin sıklığı, şu şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100);
Seyrek(≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddet sırası ile sunulmuştur.
İrbesartan / hidroklorotiyazid kombinasyonu:
Hipertansiyonlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, toplam advers olay
insidansı açısından, irbesartan/hidroklorotiyazid ve plasebo grupları arasında fark
gözlenmemiştir. Tedavinin bırakılmasını gerektiren klinik ya da laboratuvarda ortaya çıkan yan
etkilerin sıklığı, irbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hasta grubunda plasebo ile tedavi
edilen hasta grubuna göre daha azdır. Advers olay insidansı, önerilen doz sınırları içinde, doza,
ırka, yaşa ve cinsiyete göre değişiklik göstermemiştir.
Plasebo-kontrollü çalışmalarda irbesartan/hidroklorotiyazid ile değişik dozlarda
(37.5mg/6.25mg – 300mg/25mg irbesartan/hidroklorotiyazid) tedavi edilen 898 hipertansif
hastada aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anjiyoödem, kızartı, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Hiperkalemi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Bilinmiyor: Tinnitus
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Senkop, hipotansiyon, taşikardi, ödem
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Yüzde kızarma
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş dönmesi
Yaygın olmayan: Ortostatik baş dönmesi
Bilinmiyor: Baş ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı/kusma, epigastrik ağrı
Yaygın olmayan: İshal
Bilinmiyor: Dispepsi, disguzi
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: Sarılık
Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Bacaklarda şişme
Bilinmiyor: Artralji, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Anormal işeme
Bilinmiyor: İzole vakaları da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları
Risk altındaki hastalarda görülen böbrek yetmezliğinin izole vakalarını da içeren böbrek
fonksiyon bozuklukları (Bkz. Bölüm 4.4)
Üreme sistemi ve meme ile ilgili hastalıklar
Yaygın olmayan: Cinsel fonksiyon bozukluğu, libido değişiklikleri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk
Laboratuvar bulguları
İrbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalarda, nadiren klinik olarak anlam taşıyan,
laboratuvar test parametreleri değişiklikleri gözlenmiştir:
Yaygın: BUN, kreatinin ve kreatin kinaz seviyelerinde artış
Yaygın olmayan: Serum potasyum ve sodyum seviyelerinde düşme
Etkin bileşenlere ait ek bilgi:
Yukarıdaki listede kombine ürün için sayılan yan etkilere ek olarak, etkin bileşenlerden
herhangi birisiyle daha önce bildirilmiş olan diğer yan etkiler, KARVEZIDE’e ait potansiyel
yan etkiler olabilir.
İrbesartan:
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı
Hidroklorotiyazid:
Tek başına hidroklorotiyazid kullanımı sırasında ortaya çıkan yan etkiler (ilaçla ilişkisi göz
önüne alınmaksızın) şunlardır:
İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)
Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, nötropeni/agranülositoz, hemolitik anemi,
lökopeni, trombositopeni.
Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Depresyon, uyku bozuklukları
Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Vertigo, parestezi, sersemlik, huzursuzluk
Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Geçici görme bulanıklığı, ksantopsi, akut miyopi, sekonder akut dar açılı -glokom
Kardiyak hastalıklar:
Bilinmiyor: Kardiyak aritmi
Vasküler hastalıklar
Bilinmiyor: Postural hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Solunum zorluğu (pnömoni ve akciğer ödemi dahil)
Gastrointestinal bozukluklar
Bilinmiyor: Pankreatit, anoreksi, ishal, kabızlık, midede yanma, tükrük bezi iltihabı, iştah
kaybı,
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Bilinmiyor: anaflaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz, nekrotizan damar reaksiyonları
(vaskülit, kütanöz vaskülit), kütanöz lupus eritematosus benzeri reaksiyonlar, kütanöz lupus
eritematosusun reaktivasyonu, fotosensitivite reaksiyonları, kızarıklık, ürtiker
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Bilinmiyor: Güçsüzlük, kas spazmı
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, böbrek fonksiyon bozukluğu
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar:
Bilinmiyor: Ateş
Seçilen yan etkilerin tanımı
Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere
dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı
ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)
Laboratuvar bulguları
Bilinmiyor: Elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi dahil; bkz. Bölüm 4.4),
hiperürisemi, glukozüri, hiperglisemi, kolesterol ve trigliseritte yükselme
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
KARVEZIDE’in aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin bir bilgi bulunmamaktadır. Hasta
yakından izlenerek, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır. Tedavi ilacın alındığı
zamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajı önerilir.
Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. Serum elektolitleri ve kreatinin
seviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supin pozisyona
getirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.
İrbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olduğu
düşünülmektedir; bradikardi de oluşabilir. Hidroklorotiyazid doz aşımı kendisini elektrolit
kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile gösterir.
Doz aşımının en çok görülen belirtileri ve semptomları bulantı ve uyku halidir. Hipokalemi,
belirli antiaritmik ilaçların veya dijital glikozidlerin kombine kullanımı ile ortaya çıkan belirgin
kardiyak aritmiyi belirginleştirebilir ve/veya kas spazmıyla sonuçlanabilir.
İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne
oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiotensin-II antagonisti kombinasyon:
ATC kodu: C09DA04
Etki mekanizması
KARVEZIDE, bir anjiotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ile bir tiyazid diüretiği
olan hidroklorotiyazidin kombinasyonudur. Bu kombinasyonun, kan basıncını tek başına
irbesartan veya tek başına tiyazid‘in düşürdüğünden daha fazla düşürerek aditif antihipertansif
etki göstermektedir.
İrbesartan, güçlü, oral olarak aktifbir selektif anjiotensin-II reseptör (AT1 alt tipi)
antagonistidir.
İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT1 reseptörlerinin aracılık ettiği
anjiotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.
Anjiyotensin-II (AT1) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve
anjiyotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonunun
azalmasına neden olur. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riski
olmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez bkz. Bölüm 4.4
ve 4.5). İrbesartan, anjiyotensin-II’yi oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerine
parçalayan bir enzim olan ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) (kininaz II) enzimini
baskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.
Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tyazid diüretiklerinin antihipertansif etki
mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geri
emilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlarda
doğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin
etkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonat
kaybını artırır, serum potasyumunu azaltırlar. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazid ile
birlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını
renin-anjiotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar.
Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde elde
edilir ve bu etki yaklaşık 6-12 saat sürer.
Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralıklarından kan basıncını
doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadar
kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12,5 mg hidroklorotiyazid ilavesi
ile, (plasebo-düzeltimli çalışmalarda) vadi diyastolik kan basıncını 6,1 mmHg’a düşürdüğü
(dozlamdan 24 saat sonra) görülmüştür. Genel bir plasebo-çıkarımlı çalışmada, 300 mg
irbesartan ve 12,5 mg. hidroklorotiyazid kombinasyonu sistolik/diastolik kan basınçlarında
13,6/11,5 mmHg’a kadar düşüş sağlamıştır.
Farmakodinamik etkiler
Klinik etkililik
Sınırlı sayıdaki klinik veri (22 hastanın 7’si) 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid
kombinasyonu ile kontrol altına alınamayan hastaların 300/25 mg titrasyonuna cevap
verebildiğini göstermiştir. Bu hastalarda hem sistolik hem de diastolik kan basıncını düşürücü
etki gözlenmiştir (sırasıyla 13,3 ve 8,3 mmHg).
Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg
irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid, vadi sistolik ve diastolik kan basınçlarında ortalama
olarak 12,9/6,9 mmHg’a kadar düşüş (dozlamdan 24 saat sonra) sağlamıştır. Doruk etkiler 3-6
saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncı izlemlerine göre değerlendirildiğinde, günde
tek doz 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, plasebo-çıkarımlı bir
çalışmada, kan basıncında 24 saatin üzerinde sürekli bir azalma sağlamış ve 24 saatte sistolik ve
diastolik kan basınçlarında 15,8/10,0 mm Hg’a kadar düşüş gözlenmiştir. Ambulatuvar kan
basıncı izlemleri değerlendirildiğinde KARVEZIDE 150 mg/12,5 mg’ın tepe-vadi etkisi %100
olarak elde edilmiştir. Klinik olarak yapılan tepe-vadi etkisi değerlendirmesi, KARVEZIDE
150/12,5 mg ve KARVEZIDE 300/12,5 mg için sırasıyla %68 ve %76 idi.
Bu 24 saatlik etkiler gözlendiğinde, tepe noktasında kan basıncının aşırı derecede düşmediği ve
tek dozluk aralıklarda güvenli ve etkin kan basıncı düşürücü etkisinin sürdüğü görüldü.
Plasebo-çıkarımlı bir çalışmada, kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazidle uygun bir
biçimde kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile 11,1/7,2
mmHg’lık sistolik/diastolik kan basıncı ortalaması sağlandı.
Hidroklorotiyazidle kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sora
görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirgin etki gösterir; maksimum etkisine 6-8 haftada
ulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin bir yıldan fazla
sürdüğü görülmüştür. KARVEZIDE ile özel olarak bir çalışma yapılmamış olmakla beraber,
irbesartan ya da hidroklorotiyazid tedavisinde “rebound” hipertansiyon gözlenmemiştir.
İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi
incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin
kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.
Yaş, ya da cinsiyet KARVEZIDE’e verilen cevabı etkilemez. Diğer renin-anjiyotensin
sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan
monoterapisine daha az cevap verirler. İrbesartan düşük doz hidroklorotiyazid (12,5 mg
günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyah ırktan hastalardaki antihipertansif etkisi siyah
olmayan hastalara yakındır.
KARVEZIDE’in ciddi hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı ≥ 110
mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli, randomize, çift-kör,
aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 697 hasta,
irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg alacak veya 150 mg irbesartan alacak şekilde 2:1
oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonra sistematik biçimde zorunlu titrasyon yapılarak
(düşük doza verilen yanıt değerlendirilmeden önce) hastaların irbesartan/hidroklorotiyazid 300
mg/25 mg veya 300 mg irbesartan alması sağlanmıştır.
Çalışmaya alınan hastaların % 58’i erkektir. Hastaların ortalama yaşı 52,5’tur. % 13’ü 65 yaş ve
üstünde, sadece % 2’si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların % 12’si diyabetli, % 34’ü
hiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,
hastaların % 3,5’inde bulunmaktadır.
Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı
kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg) hasta oranını
kıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (% 47,2) oturur
durumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mm Hg seviyesinde kontrol altına alınmışken,
irbesartan alan hastalarda bu oran % 33,2 olmuştur (p = 0,0005). Tedavi gruplarında
başlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113mmHg seviyesinde iken, tedavinin beşinci
haftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB /Diyastolik
KB düşüşleri 30,8/24,0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21,1/19,3 mmHg seviyesinde
bulunmuştur (p < 0.0001).
Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları,
monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbir
tedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen ve
monoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla % 0.6 ve % 0 oranında
hipotansiyon, % 2,8 ve % 3,1 oranında baş dönmesidir.
İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II-reseptör blokeriyle
kombine kullanımını incelemiştir.
ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da
kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında
yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik
nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.
Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar sonlanımlar veya mortalite üzerinde
anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı
ve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önüne
alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de
anlamlıdır.
Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetik nefropati
bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan
tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE- inhibitörü ya da bir anjiyotensin II
reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma
olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.
Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her
ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar
(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre
daha sık bildirilmiştir.
Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere
dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir
ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon
kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli
karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid
kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI):
1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde
düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal
hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt
ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin
ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi
kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir
olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek
düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9’a (3,0 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için
(~100.000 mg) 7,7’ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir (bkz. Bölüm 4.4).
5.2 Farmakokinetik özellikler
Hidroklorotiyazid ve irbesartan birlikte kullanıldığında birbirlerinin farmakokinetiğini
etkilemezler.
Emilim:
KARVEZIDE’in oral uygulamayı takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için %60-80,
hidroklorotiyazid için ise %50-80’dir. KARVEZIDE’in biyoyararlanımı yemeklerden
etkilenmez. Oral yoldan uygulamayı takiben pik plazma konsantrasyonuna irbesartanda 1,5-2
saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2,5 saatte ulaşılır.
Dağılım:
İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine
bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeylerdedir. Dağılım hacmi 53-93 litredir.
Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine %68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi
0,83-1,14 lt/kg’dır.
Biyotransformasyon:
İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için
biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu ve
oksidasyon yoluyla metabolize edilir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir
(yaklaşık %6). Sitokrom P450 izoenzimleri ile yapılan in vitro oksidasyon çalışmalarında,
irbesartanın esas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği; CYP3A4 ile metabolizasyonunun
önemsiz olduğu kaydedilmiştir. 14C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasını
takiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin %80-85’i değişmemiş irbesartandır.
Eliminasyon:
Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dak, böbrek klerensi ise 3,0-3,5 ml/dak.’dır. İrbesartanın
terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3
gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tek doz alındığında
plazmada sınırlı bir biçimde birikir (<%20). Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda bir
şekilde daha yüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber,
irbesartanın yarı-ömrü ve birikme miktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda doz
ayarlamasına gerek yoktur. Klinik olarak normal renal ve hepatik fonksiyonları olan yaşlı
kişilerde (≥65 yaş) irbesartanın EAA ve Cmax değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) bir şekilde
daha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmememiştir. Yaşlı
hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bildirilen çalışma raporlarına göre, hidroklorotiyazidin
istatistiksel ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saat arasında değişir.
İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. 14C işaretli irbesartanın oral
veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık %20’si idrarla, geri kalanı da
feçesle atılır. Dozun %2’sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.
Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yolundan atılır. Oral dozun en az %61’i
değişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer, kan-beyin
bariyerinden geçmez, anne sütünde bulunur.
Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
İrbesartan, 10-600 mg doz sınırlarında kalan çizgisel ve doza oranlı bir farmakokinetiğe
sahiptir. 600 mg’ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan emilimin orantısal emilimden daha az
olduğu gözlenmiştir; bunun mekanizması bilinmemektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Böbrek yetmezliği:
İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda
anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Kreatinin
klerensi 20 ml/dak’nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı-ömrünün
21 saate çıktığı bildirilmiştir.
Karaciğer yetmezliği:
İrbesartanın farmakokinetiği hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı
derecede değişmez. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.
Cinsiyet:
Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Yaşlılarda:
Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
İrbesartan/hidroklorotiyazid:
Oral uygulamadan sonra irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi
sıçanlarda ve makaklarda 6 aydan fazla süren çalışmalarda değerlendirilmiştir. İnsanlardaki
terapötik kullanım açısından anlamlı herhangi bir toksikolojik veriye rastlanmamıştır. Günde
10/10 ve 90/90 mg/kg dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan sıçan ve
makaklarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilen değişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başına da
gözlenmiştir ve/veya bunlar kan basıncındaki düşmeye ikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlı
toksik etkileşim gözlenmemiştir):
•Serum üre ve kreatininde hafif yükselme ve irbesartanın renin-anjiotensin sistemiyle direk
etkileşiminin sonucu olan juxtaglomeruler aparatus’ta hipertrofi/hiperplazi ile karakterli
böbrek değişiklikleri
•Eritrosit parametrelerinde hafif azalma (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)
•Günde 10/10 mg/kg irbesartan/hidroklorotiyazid, 90mg/kg hidroklorotiyazid ve 90 mg/kg
irbesartan kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında bazı sıçanlarda gastrik mukozada fokal
nekrozlar, ülserler ve mide renginde bozulma gözlenmiştir. Bu lezyonlar makaklarda
gözlenmemiştir.
•Hidroklorotiyazide bağlı olarak, serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durum,
hidroklorotiyazid irbesartanla kombine olarak verildiğinde kısmen önlenmiştir.
Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir
(anjiotensin-II tarafından uyarılan renin salınımı inhibisyonunun, renin üreten hücrelerin
uyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile de
ortaya çıkmaktadır. Bu bulguların insanlarda irbesartan/hidroklorotiyazid’in terapötik
dozlarının kullanımıyla ilgili olduğu gösterilmemiştir.
Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid
kombinasyonunun teratojenik etkisi yoktur. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartan ne de
hidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların doğurganlığı üzerine bir yan etki olduğuna dair
herhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertilite üzerine
etkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir.
Diğer taraftan, hayvan çalışmalarında, diğer bir anjiotensin II antagonisti tek başına
verildiğinde doğurganlık parametrelerini etkilemiştir. Bu bulgular, diğer anjiotensin II
antagonistinin düşük dozları, hidroklorotiyazid ile kombine olarak verildiğinde de
gözlenmiştir.
İrbesartan / hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajenik ya da klastojenik etkilere yol
açtığına dair veri bulunmamaktadır. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun
karsinojenik potansiyeli hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir.
İrbesartan:
Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ
toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek doz
irbesartanın (sıçanlarda 250 mg/kg/gün ve makaklarda 100 mg/kg/gün) kırmızı kan hücresi
parametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir. İrbesartan,
sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (500 mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif
değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazma üre ve
kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfüzyonunun
azalmasına yol açan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca,
jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda 90 mg/kg/gün,
resus maymunlarında makaklarda 10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerin irbesartanın
farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Renal jukstaglomerüler hücrelerin
hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi
görünmemektedir.
Mutajenik, klastojenik ya da karsinojenik etki gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.
İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici
toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)
gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlarda
düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etki
gözlenmemiştir.
Hidroklorotiyazid:
Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte,
hidroklorotiyazidle edinilen yoğun insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangi bir
kanıt göstermemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddeler
Tablet Çekirdeği:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Mikrokristalize selüloz
Kroskarmelloz sodyum
Hipromelloz
Saf su
Silikon dioksit
Magnezyum stearat
Film Kaplama:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Hipromelloz
Titan dioksit
Makrogol 3000
Sarı ve kırmızı demir oksit (E 172)
Saf su
Karnauba mumu
6.3 Raf ömrü
36 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5 Ambalaj niteliği ve içeriği
Opak PVC/PVDC Al blisterlerde 28 tablet (14×2 blister)
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve
‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.
Esentepe Mah.Büyükdere Cad. 193 Apt. No:193/11
Şişli – İSTANBUL
Tel: (212) 339 10 00
Faks: (212) 339 11 99
8. RUHSAT NUMARASI
2018/299
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 05.06.2018
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ: